3位科学家解开“血与氧”生命密码

　　2019诺奖研究成果或为癌症等疾病治疗提供新“靶点”

　　本报记者 徐小翔 通讯员 王意菁 沈瑶琦

　　绝大多数动物离不开氧气。人类也一样，缺氧会窒息而死，而氧气过多，会中毒。生物演化出了诸多精妙的机制，来控制氧气的平衡，一旦人类找到了其中的“开关”，面对的可能又是一片新天地。

　　7日，瑞典卡罗琳医学院宣布，将2019年诺贝尔生理学或医学奖授予美国科学家威廉·凯林、格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫，以表彰他们在“发现细胞如何感知和适应氧气供应”方面所作出的贡献。诺奖评奖委员会强调，今年的获奖成果为人类开发出“有望对抗贫血、癌症以及许多其他疾病的新策略铺平了道路”。这项研究的突破性何在，有着怎样的前沿性意义，临床上是否已经有了应用？记者采访了我省分子医学、血液科、肿瘤科等方面专家。

　　找到缺氧诱导因子这一“开关”

　　“虽然从20世纪初，激素控制红细胞生成现象已经为人所知，但是这个过程是如何由氧本身控制的仍是个谜。”省医科院分子医学中心副研究员张衍梅博士表示，今年诺贝尔奖获奖者的开创性发现，解释了生命中最重要的氧气适应过程的机制，为人类了解氧水平如何影响细胞代谢和生理功能奠定了基础。

　　在20世纪90年代，科学界就开始研究氧感应和氧稳态的调控，最初的落脚点是促红细胞生成素（EPO）。因为，当人感到缺氧时，人体细胞会分泌一种叫促红细胞生成素的激素（EPO），刺激骨髓生成新的红细胞，尽快恢复氧气的供应。

　　根据这一现象，美国科学家格雷格·塞门扎以及英国科学家彼得·拉特克利夫经过研究发现，随着氧浓度改变，人体细胞中有一种叫做缺氧诱导因子（HIF）的蛋白质可以控制EPO表达水平。缺氧诱导因子由两种不同的DNA结合蛋白组成，这两者分别被命名为HIF-1α和ARNT。

　　如果氧气浓度太低，HIF-1α就会进入细胞核，先与另一种叫作ARNT的分子结合，形成一种蛋白质复合物，从而激活相关的基因，让细胞赶紧作出合理反应。

　　随着研究深入，威廉·凯林发现，当人体不缺氧时，HIF-1α会在氧的作用下被一种叫做VHL的蛋白分子分解掉，为的是避免人体产生过度反应。因此，他们大胆推测，如果能够弄清楚氧气对细胞的影响，找到控制缺氧诱导因子的方法，也就找到了抑制某些因为血管和红细胞过多而导致的疾病的治疗方法。

　　已有相关药物在我国上市

　　“事实上，近年来，利用这一基础原理已经生产出用于治疗透析患者的肾性贫血的药物。”浙医二院血液科主任张晓红说，慢性肾功能衰竭的患者通常由于EPO表达降低，而患有严重的贫血。正是利用该项研究结果，研发出的延缓缺氧诱导因子分解的药物罗沙司他已经用于治疗贫血相关疾病。

　　目前，罗沙司他作为国家1.1类新药已通过中国国家药品监督管理局（NMPA）优先评审批程序，超越美国、日本及欧洲，率先在中国获批上市，用于治疗透析患者肾性贫血。该药的上市对我国及全球肾性贫血患者治疗影响深远。

　　专家认为，虽然这项研究属于基础医学研究，应用却十分广泛。比如生理方面的代谢、免疫反应、适应海拔以及呼吸，病理生理方面如贫血、癌症、卒中（中风）、感染、心肌梗塞以及伤口愈合等。高原红细胞增多症是高原居民或长期移居高原居民中发病率最高、危害最大的慢性高原病。原因就是，人体在缺氧状态下，HIF-1基因会上调，导致EPO过度分泌，引起了红细胞的过度生成，导致血液粘稠、血流瘀滞，甚至血栓栓塞。如果通过调控缺氧诱导因子来控制红细胞的生成，情况就不一样了。

　　免疫系统和许多其他生理功能也可以通过氧感应机制进行微调，在胎儿发育过程中，用于控制正常的血管形成和胎盘发育等等。

　　或找到抑制癌细胞新方法

　　很多人关心，这项研究对癌细胞是否有杀伤力？事实上，揭示生物氧气感知通路，也带来创新的癌症疗法。

　　“以往我们的治疗肿瘤的方法就是采用放化疗直接杀死癌细胞，杀敌一万自损三千，而这项研究打开了创新的思路。”张衍梅说。

　　威廉·凯林在冯·希佩尔·林道氏病（VHL疾病）这种遗传病研究中的贡献，解答了氧对HIF-1α稳定性调控的秘密。林道氏病会导致家庭性癌的原因是VHL变异。由于无正常VHL的参与，使得本应降解的HIF-1α积累，导致受它影响基因异常高表达，使得肿瘤中血管丰富。

　　在典型的VHL肿瘤中，经常会有异常形成的新生血管，肿瘤都生长在血管密集的部位，并且会分泌促红细胞生成素。这意味着，氧气在肿瘤生长中发挥了重要作用。肿瘤的生成离不开新生血管，肿瘤如果处于局部缺氧状态，就会激活HIF这个“开关”，为自己营造血管，通过血管生长为自己提供养料。威廉·凯林的研究方向，正是通过分子或者细胞方法来阻止肿瘤生长，从而找到新的抗癌策略。

　　研发抗血管生成药物，切断血管生长，阻断肿瘤的养料供应，“饿死”肿瘤，抑制癌细胞生长。目前，以HIF-1为靶点的特异性小分子抑制剂已经成为肿瘤缺氧效应调控药物研发的一大方向。已知的HIF-1α所调控的下游基因至少超过70种, 其中大多与肿瘤的发生发展密切相关，而HIF-1α最重要的靶基因便是著名的血管内皮生长因子VEGF。

　　目前，HIF-1a抑制剂的主要开发方向在肿瘤，包括肝癌、胃癌、乳腺癌等领域，尤其在消化道肿瘤上，VEGF已有不少药物获批已于。已有类似的疗法进入了早期临床试验阶段。近年来，省医科院分子医学中心正在着手通过蛋白酶体降解机制进行肺瘤靶向药物的研究。